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有机化学学习资料整理 — 2026年4月20日
关环复分解反应 (Ring-Closing Metathesis, RCM) 是一种分子内的烯烃复分解反应：一个含有两个碳碳双键（二烯）的分子在金属卡宾催化剂的作用下，形成一个新的环状烯烃，同时释放出一个小分子烯烃（通常为乙烯 CH₂=CH₂）。
RCM 是构建环状碳碳双键最有力的方法之一，尤其在合成中环和大环化合物方面具有革命性意义——这些化合物用其他方法通常很难制备。
“复分解”（metathesis）一词源自希腊语 metatithemi，意为”交换”。在烯烃复分解反应中，两个双键上的取代基通过 C=C 键的断裂和重新组合进行”交换”，这一过程由过渡金属卡宾催化剂介导。
烯烃复分解反应最早在 1950–1960 年代的工业高分子化学中被观察到（例如 Phillips 石油公司的工艺）。但其机理直到 Yves Chauvin（伊夫·肖万）于 1971 年提出金属卡宾机理后才被阐明。
Robert H. Grubbs（罗伯特·格拉布斯）和 Richard R. Schrock（理查德·施罗克）在 1990 年代开发了具有良好官能团耐受性的催化剂，使得 RCM 在有机合成中变得切实可行。三位化学家于 2005 年因”在有机合成中发展了复分解方法”而获得诺贝尔化学奖。
重要里程碑：
RCM 的一般反应可以表示为：
二烯 —[M]=CHR 催化剂, 溶剂, Δ→ 环状烯烃 + CH₂=CH₂ ↑
反应的驱动力是气态乙烯的释放：乙烯逸出反应体系（勒夏特列原理），使平衡向生成环状产物的方向移动。
典型条件：1–10 mol% 催化剂，稀释条件（有利于分子内关环，而非分子间寡聚），在 CH₂Cl₂ 或甲苯中回流，惰性气氛（N₂ 或 Ar）。
所有烯烃复分解反应（包括 RCM）公认的机理是 Chauvin 机理，该机理通过一系列涉及金属杂环丁烷中间体的 [2+2] 环加成和逆 [2+2] 环裂解步骤进行。
第一步：配位。 金属卡宾催化剂 [M]=CHR 与二烯底物上的一个烯基配位。
第二步：[2+2] 环加成。 金属卡宾与配位的烯烃进行 [2+2] 环加成，形成四元环金属杂环丁烷（metallacyclobutane）。虽然 [2+2] 环加成对纯有机底物在热条件下是对称性禁阻的（Woodward–Hoffmann 规则），但金属的 d 轨道使这一过程在对称性上是允许的。
第三步：逆 [2+2] 环裂解。 金属杂环丁烷以生产性方向开环，释放一个小分子烯烃（乙烯），并生成新的金属卡宾物种——该卡宾现已连接在底物链上。
第四步：分子内 [2+2] 环加成。 新生成的卡宾与分子内剩余的另一个双键发生第二次 [2+2] 环加成，形成第二个金属杂环丁烷——此时它已包含在环结构中。
第五步：逆 [2+2] 环裂解（关环）。 第二个金属杂环丁烷发生环裂解，释放环状烯烃产物并再生催化剂，完成催化循环。
+ 二烯底物
│
┌─────────────────────▼──────────────────────┐
│ │
│ [M]=CHR ──── [2+2] ────► Metallacyclo- │
│ 催化剂 butane I │
│ ▲ 金属杂环丁烷 I │
│ │ │ │
│ retro-[2+2] retro-[2+2] │
│ release product −CH₂=CH₂ │
│ 释放产物 │ │
│ │ ▼ │
│ Metallacyclo- ◄── intramol. New [M]=CH– │
│ butane II [2+2] (tethered) │
│ 金属杂环丁烷 II 新卡宾(连接) │
│ │
└────────────────────────────────────────────┘
│
▼
环状烯烃
最常用的 RCM 催化剂是钌（Ru）基催化剂，因其空气稳定性好、官能团耐受性强、操作方便而受到青睐。
| 催化剂 | 金属 | 配体 | 特点 |
|---|---|---|---|
| Grubbs I | Ru | PCy₃ / PCy₃ | 活性良好；空气稳定；对空间位阻大的底物反应性较低 |
| Grubbs II | Ru | NHC (SIMes) / PCy₃ | 活性和稳定性更高；可处理更具挑战性的底物 |
| Hoveyda–Grubbs II | Ru | NHC / 螯合异丙氧基苄叉 | 可回收；热稳定性优异；适用于贫电子烯烃 |
| Schrock Mo 催化剂 | Mo | 亚胺基 / 烷氧基 | 反应性极高；对空气和水敏感；官能团耐受性较低 |
NHC = N-杂环卡宾（通常为 SIMes = 1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基）。
RCM 最擅长形成五元环和六元环（热力学和动力学都有利：环张力低，熵变有利）。
分子内 RCM 与分子间非环二烯复分解聚合（ADMET）之间的竞争由稀释度控制：低浓度有利于 RCM。
Thorpe–Ingold 效应（偕二取代效应）。 在连接两个烯烃的碳链上引入取代基，可使反应端基靠近，加速关环。此构象效应常被有意利用。
烯烃取代模式。 端烯（单取代）反应最快；二取代烯烃较慢但可行；三取代烯烃困难，需高活性催化剂（如 Grubbs II 或 Hoveyda–Grubbs II）。
官能团兼容性。 钌催化剂可耐受醇、酯、酰胺、醚等。但游离胺、硫醇和膦可与金属配位，毒化催化剂。常需保护这些基团（如胺用 Boc 保护）。
浓度。 高稀释（~1–10 mM）有利于 RCM 而非寡聚。注射泵缓慢加料也常使用。
温度。 常在 CH₂Cl₂（~40 °C）或甲苯（~110 °C）中回流。高温提高催化活性，但也可能加速催化剂分解。
乙烯移除。 通过惰性气体鼓泡或减压除去乙烯，推动平衡正向移动。
RCM 最简单的示例之一是二烯丙基醚关环生成 2,5-二氢呋喃：
CH₂=CH–CH₂–O–CH₂–CH=CH₂ —Grubbs I, CH₂Cl₂→ 2,5-二氢呋喃 + CH₂=CH₂ ↑
此反应在室温下数分钟内定量完成，说明五元环关环的容易程度。
许多生物活性天然产物含有大环内酯结构。RCM 已在以下里程碑式全合成中应用：
这些合成中，RCM 步骤通常需要高稀释度 (< 1 mM) 和 Grubbs II 或 Hoveyda–Grubbs II 催化剂。
| 反应类型 | 底物 | 产物 | 备注 |
|---|---|---|---|
| RCM (关环复分解) | 二烯 (分子内) | 环状烯烃 + CH₂=CH₂ | 成环；需稀释条件 |
| CM (交叉复分解) | 两种烯烃 (分子间) | 新烯烃 | E/Z 选择性可能具挑战性 |
| ROM (开环复分解) | 环状烯烃 | 二烯或寡聚物 | 由环张力释放驱动 |
| ROMP (开环复分解聚合) | 张力环烯烃 | 聚合物 | 如降冰片烯、环辛烯等 |
| ADMET (非环二烯复分解) | α,ω-二烯 (分子间) | 线型聚合物 + CH₂=CH₂ | 与 RCM 竞争 |
天然产物全合成。 RCM 是构建生物活性分子中大环骨架的首选策略（大环内酯、环肽、萜类化合物）。
药物化学。 多种 FDA 批准药物和临床候选药物含有由 RCM 形成的环系统，包括 simeprevir（丙肝蛋白酶抑制剂）和 BILN 2061。
材料科学。 ROMP（聚合物对应版本）用于生产特种高分子，而 RCM 本身用于单体合成。
绿色化学。 复分解可替代多步合成，提高原子经济性。乙烯是唯一副产物。
生物偶联与化学生物学。 RCM 已被用于”钉合”（stapling）α-螺旋肽，增强其二级结构以用于治疗。